“针对特定基因”的精 准靶向新时代来了~ralsetinib最 早有望于2020年获得美国FDA的批准上市

来源:名医咨询 时间:2019/12/27 18:04 阅读:150
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  过去两年,随着美国FDA批准了三款“不限癌种”疗法,人类癌症治疗已经从“针对癌种”迈入“针对特定基因”的精 准靶向新时代。作为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一,RET致癌基因存在于多种癌症中,但迄今患者还没有等到一款能够精 准靶向RET融合或突变的治疗手段。

  2019年,这一领域迎来曙光。专注于精 准靶向疗法的Blueprint Medicines开发的一款高选择性RET抑制剂pralsetinib(代号BLU-667),以出色的研究数据备受瞩目,有望为RET变异癌症治疗带来积极变化。目前该候选药物正在开展全球1/2期临床试验,主要针对RET变异的晚期实体瘤患者。今年8月,该候选药物也在中国完成首例患者给药。根据该公司新闻稿,pralsetinib最  早有望于2020年获得美国FDA的批准上市。


精细准确靶向疗法的Blueprint Medicines开发的一款高选择性RET抑制剂pralsetinib


  罕见致癌基因的发现
  RET是一种较为罕见的致癌基因。1985年,科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的过程中首 次发现了RET(Rearrangedduringtransfection)基因。它位于人体10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。该受体跨越细胞膜两侧,通过形成蛋白复合体完成信号传导。RET蛋白在肾、肠胃系统的发育方面起着重要作用。
  之后进一步研究发现,这一基因的变异影响多种癌症的发生、发展和转移。1990年,科学家首 次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关。根据描述,RET基因中间断裂后会与不同基因发生融合,进而形成了驱动肿瘤增殖的融合基因。至2012年,研究者在最致命的癌种之一——非小细胞肺癌(NSCLC)患者中也发现了这一变异。
  数据显示,在NSCLC患者中,发生RET融合的患者约占1%-2%。而在晚期甲状腺髓样瘤(MTC)患者中,这一比例高达90%。此外在结直肠癌乳腺癌胰腺癌等多种癌症里,也有小概率会出现RET基因改变。综合来看,RET基因变异已成为“不限癌种”疗法的又一个重要靶点。
  然而,目前全球并无任何可选择性靶向RET突变或融合的抗癌药物获批。虽然有几款已上市的多激酶抑制剂(MKIs)药物能够起到一定抑制作用,但它们靶向特异性不高,对RET活性的抑制效果有限,也可能因脱靶效应而产生毒副作用。以发生RET融合的NSCLC治疗为例,这些MKIs药物的客观缓解率(ORR)在28%~47%之间,且肿瘤很快会产生耐药突变。
  因此,携带RET突变、融合和相关耐药突变的病患人群急需新颖、高选择性的RET靶向抑制剂。
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